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Ciertos medicamentos presentan una ototoxicidad dosis-dependiente: citemos por ejemplo los diuréticos a dosis altas, las drogas anti-tumorales (cisplatina, carboplatina) y los antibióticos de la familia de los aminoglicósidos. Estos últimos (neomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, ...) tienen a las células ciliadas como blanco primario de su acción; primero destruyen las CCE, y luego las CCI con un gradiente que progresa desde la base hacia el ápex.
Efectos de los aminoglicósidos sobre las estructuras neurosensoriales de la cóclea
La severidad con que las células ciliadas se ven afectadas, progresa según un doble gradiente: desde la primera hasta la tercera fila de las CCE; las CCI son atacadas al final y la progresión se desarrolla desde la base hasta el ápex de la cóclea.
La serie de fotos (M. Lenoir), más abajo, tomadas con Microscopía Electrónica de Transmisión (MET) permiten seguir la evolución de la degeneración del órgano de Corti en una rata intoxicada por dosis crecientes (de 0 a 4) de amikacina.
M. Lenoir |
0) Aspecto normal de la superficie del órgano de Corti en la base de una cóclea de rata. Desde arriba hacia abajo: la hilera de CCI y las tres filas de CCE. |
M. Lenoir |
1) Inicio del efecto de la amikacina. La primera fila de CCE es la más afectada; poco daño en la segunda y tercera filas; no falta ninguna CCI. En el hombre, un daño de este alcance generaría una sordera ligera o mediana, acompañada de pequeños problemas de discriminación de frecuencias. |
M. Lenoir |
2) Una dosis más fuerte destruye la casi totalidad de las CCE, causando la pérdida del mecanismo activo. Las CCI no han sido todavía afectadas. En el hombre, un órgano de Corti como éste, funcionaría con una pérdida de 50-60 dB y la discriminación de frecuencias sería fuertemente alterada.
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M. Lenoir |
3) Con una dosis todavía más alta, las CCI desaparecen a su vez. Claramente, se trata de una sordera total. |
M. Lenoir |
4) Desaparición total del órgano de Corti. Sólo subsiste una placa de cicatrización, formada por células epiteliales no diferenciadas. Este estadío sucede al estadío 4) al cabo de 2 meses. |
| NB. En forma secundaria a la desaparición de las células ciliadas, se observa que las células anexas y de sostén, sufren asimismo profundas modificaciones. Estas ocupan inmediatamente el espacio que quedó vacante, formando una cicatriz. (cf. estadios 2,3). En una segunda fase (estadio 4) estas células se des-diferencian para formar un epitelio plano (corte semi-fino a la derecha). |
M. Lenoir |
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Antes de que las células ciliadas desaparezcan por completo, los penachos de estereocilios presentan cambios estructurales característicos tales como la fusión de cilios (izquierda) y la formación de cilios gigantes (derecha) (M.Lenoir). |
M. Lenoir
Notemos que la ototoxicidad inducida por antibióticos es actualmente muy tenida en cuenta en adultos. Por el contrario, se debe prestar mucha atención durante el período de desarrollo coclear (segunda parte del embarazo y también en nacimientos prematuros), donde existe una hipersensibilidad : dosis de aminósidos totalmente inofensivas en adultos pueden provocar daños irreversibles.
Mecanismo de la muerte de las células ciliadas
Las células ciliadas intoxicadas por antibióticos aminoglicósidos mueren por apoptosis.
P. Vago |
M. Lenoir |
| Inmunofluorescencia sobre una preparación plana del órgano de Corti; marcado por el método TUNEL de un órgano de Corti dañado por amikacina (P. Vago). Los núcleos de las células intactas están marcados en rojo y aquéllos de las células apoptóticas en amarillo. Muchas de las células sensoriales ya desaparecieron (primera y segunda fila de las CCE); la mayoría de las CCI y CCE (tercera fila) restantes muestra un núcleo apoptótico. |
Degeneración de una CCE con un núcleo apoptótico típico (microscopía electrónica de transmisión) (M. Lenoir). |
Macrófagos
La desaparición de las células ciliadas está acompañada por una respuesta de las células del sistema inmune, caracterizada pour una invasión masiva del órgano de Corti por parte de numerosos macrófagos.
M. Lenoir - S. Ladrech |
S. Ladrech - M. Lenoir |
| MET. Dos macrófagos en el túnel de Corti, obturado por restos celulares. |
Immunofluorescencia. Un macrófago doblemente marcado por CD45 y ED1, en el túnel de Corti. |
Afección secundaria de componentes nerviosos
En la medida en que el tratamiento con un antibiótico ototóxico destruya las CCI, los elementos nerviosos de la cóclea también se verán afectados. Una degeneración progresiva alcanzará a las neuronas ganglionares de tipo I.
Esta degeneración comienza por las terminaciones no mielinizadas situadas debajo de las CCI, que sufren un shock excitotóxico en el momento en que estas células mueren. A continuación observamos una degeneración axoplásmica en las fibras de la lámina espiral y finalmente la muerte (por apoptosis) de las neuronas ganglionares
R. Pujol |
R. Pujol |
15 días luego del tratamiento con neomicina, que ha hecho desaparecer las CCI, una degeneración axoplásmica es evidente en algunas fibras de la lámina espiral (que comunica los cuerpos celulares de las neuronas ganglionares con las CCI). La ganancia de mielina está perfectamente conservada, como se ve en la imagen de la izquierda, donde una célula glial y la capa de mielina que ésta ha fabricado recubren una parte del axoplasma. |
R. Pujol |
R. Pujol |
Compárese la densidad de neuronas de tipo I en una cóclea normal de rata (izquierda), con aquélla presente a los dos meses de la degeneración ototóxica de las CCI (derecha). |
Variabilidad inter-específica y en función de la edad.
La severidad de la pérdida celular está en función de la dosis administrada, pero también de la especie considerada y de la edad. De esta manera, el cobayo es más sensible a la intoxicación que la rata, y esta última más que el ratón. En la rata y el ratón, existe un período crítico de sensibilidad a la ototoxicidad de los antibióticos aminoglicósidos, centrada alrededor de la entrada en función del potencial de acción compuesto (PAC), es decir aproximadamente 11-12 días luego del nacimiento en estas especies.
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