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Alguns medicamentos apresentam características ototóxicas dose-dependente: os diuréticos de ansa, alguns antineoplásicos (cisplatinium e carboplatinium) e os antibióticos aminoglicosídeos. Estes últimos (neomicina, canamicina, gentamicina, amicacin, ...) têm como alvo principal as células ciliadas, destruindo primeiro as CCE e posteriormente as CCI com um gradiente base-ápice.
Efeito dos aminoglicisideos sobre as estruturas neurossensoriais da cóclea.
As lesões das células ciliadas seguem um duplo gradiente de progressão: da 1ª fiada de CCEs para a 3ª; as CCI são as últimas a ser atingidas; Da base para o ápice da cóclea.
A série de imagens (M. Lenoir) de microscopia electrónica de varrimento (MEV), abaixo, permitem seguir a evolução das lesões provocadas por doses crescentes(0 a 4) de amicacina na cóclea do rato.
M. Lenoir |
0) Aspeto normal da superfície do órgão espiral da base da cóclea dum rato. Esta imagem mostra, de cima para baixo, a fiada das CCI e as 3 fiadas de CCE. |
M. Lenoir |
1) Lesão inicial provocada pela amicacina. As lesões começam a surgir na 1ª fiada de CCEs que é a mais sensível. Não há qualquer lesão das CCIs. No Homem uma agressão deste tipo provoca uma hipoacusia ligeira nas frequências agudas, com discreta perda da discriminação. |
M. Lenoir |
2) Uma dose mais elevada provoca a perda da todas as CCEs com a consequente perda do mecanismo activo. As CCI ainda não são atingidas. No Homem esta lesão provoca uma hipoacúsia de 50-60 dB e uma importante perda da discriminação frequencial (da linguagem).
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M. Lenoir |
3) Com uma dose ainda mais forte as CCIs desaparecem. Só alguns tufos de cílios fundidos entre si são visíveis (M. Lenoir). |
M. Lenoir |
4) Desaparecimento total do órgão espiral. Somente resta uma cicatriz formada por células epiteliais indiferenciadas (M. Lenoir). Este estado resulta da evolução, 2 meses mais tarde, do estadio 3) apresentado acima. |
| Nota. Posteriormente ao desaparecimento das células ciliadas, observa-se que as células de suporte sofrem também profundas modificações. Elas ocupam o espaço vazio formando uma cicatriz (figuras 2, 3 ). Numa segunda fase (4) as células "desdiferenciam-se" para formar um epitélio plano (imagem de corte semi-fino à direita). |
M. Lenoir |
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Antes do desaparecimento completo das células ciliadas, os conjuntos de cílios apresentam alterações estruturais profundas tais como Fusões ciliares (à esquerda) e a formação de cílios gigantes(à direita).(M.Lenoir). |
M. Lenoir
É de referir que a ototoxicidade devida aos aminoglicosídeos está bem caracterizada no adulto. No entanto, é necessário ter muito cuidado durante o período de desenvolvimento coclear (2ª metade da gravidez e a permaturidade) em que existe uma hipersensibilidade a estes fármacos: Doses de aminoglicosídeos totalmente inofensivas no adulto podem, nesse período, provocar lesões irreversíveis.
Mecanismo de morte das células ciliadas
As células ciliadas intoxicadas por aminoglicosídeos morrem por apoptose.
P. Vago |
M. Lenoir |
| Imunofluorescência numa preparação dum órgão espiral; marcação com a técnica de TUNEL dum órgão espiral exposto à amicacina (P. Vago). Os núcleos das células intactas estão marcados a vermelho e os das células apoptóticas aparecem a amarelo. Muitas das células sensoriais já desapareceram (1ª e 2ª fiada de CCE); a maioria das CCI e CCE (da 3ª fiada) retantes apresentam núcleos apoptóticos. |
Degenerescência duma CCE apresentando um núcleo apoptótico típico (microscopia eletrónica de transmissão)(M. Lenoir). |
Macrófagos
O desaparecimento das células ciliadas é acompanhado por uma resposta das células do sistema imunitário caracterizada pela invasão massiva do órgão espiral por numerosos macófagos.
M. Lenoir - S. Ladrech |
S. Ladrech - M. Lenoir |
| MET. Dois macrófagos no túnel espiral que se encontra ocupado por restos celulares. |
Imunofluorescência. Um macrófago duplamente marcado por CD45 e ED1, no túnel espiral (de Corti). |
Lesão secundária dos neurónios
Após a destruição das CCI pelos fármacos ototóxicos observa-se a degenerescência progressiva dos neurónios de tipo I que contactavam essas células.
Essa degenerescência começa pela porção não mielinizada dos dendritos (botões sináticos), que contactam a base das CCI, e que são sujeitos a um choque excitotóxico no momento da morte dessas células. Seguidamente, observa-se a degenerescência axoplásmica das fibras da lâmina espiral e finalmente a morte por apoptose dos neurónios tipo I.
R. Pujol |
R. Pujol |
15 dias após o tratamento com neomicina, que fez desaparecer as CCI, é visível a degenerescência axoplásmica de algumas fibras da lâmina espiral (que ligam o corpo celular do neurónio de tipo I à CCI). A bainha de mielina está perfeitamente conservada como é observado na imagem da esquerda, onde se observa uma célula de Schwann e a bainha produzida por ela, envolvendo um resíduo axonal. |
R. Pujol |
R. Pujol |
Compare a densidade dos neurónios de tipo I no gânglio espiral duma cóclea normal de rato (esquerda) e 2 meses após a degenerescência ototóxica das CCI (direita). |
Variabilidade inter espécies e em função da idade
A severidade das perdas celulares é função da dose administrada mas, também, da espécie considerada e da idade. Assim, o cobaio é mais sensível que o rato que, por sua vez, é mais sensível que o ratinho.
No rato e no ratinho existe um período crítico de sensibilidade aos fármacos ototóxicos que corresponde à entrada em função da cóclea (aparecimento dos potenciais de acção), nos dias pósnatais 11-12.
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